الوقاية من العدوى التنفسية المخاطية التنفسية عند الأطفال

تبقى العدوى المخلوية التنفسية (RSV) السبب الرئيسي في دخول المستشفى. تحدث العدوى بشكل موسمي في جميع أنحاء العالم. تختلف علامات المرض وأعراضه باختلاف العمر. قد يظهر المواليد الجدد مع التنفس الدوري أو انقطاع النفس. عادة ما يصاب الرضع الصغار بالزكام والاحتقان والسعال مع أو بدون حمى. تقتصر العديد من هذه الإصابات الأولى على الجهاز التنفسي العلوي ولكن حسب العمر ووجود عوامل الخطر الأخرى (الجدول 1) ، فإن ما يصل إلى 40٪ من الأطفال سوف يتطور إلى انخفاض أمراض الجهاز التنفسي. تستمر الزكام ، والاحتقان ، والسعال مع ظهور أعراض إضافية تشير إلى مشاركة أقل للجهاز التنفسي. تسرع النفس هو شائع ، ولكنشرط لا غيرمن التهاب القصيبات RSV الرضع هو وجود أزيز. الالتهاب الرئوي RSV ليس من غير المألوف ، ولكن الحالات تشمل دائما تقريبا ملامح التهاب القصيبات كعنصر من عناصر المرض. علاج عدوى RSV ينطوي على رعاية داعمة حتى تنخفض أعراض المرض. الأكسجين الإضافي قد يكون ضروريًا. الرضع الذين يتقدمون لفشل الجهاز التنفسي يتطلبون تهوية ميكانيكية. يمكن أن يؤدي الازدحام الشديد وتسارع النفس إلى الجفاف بسبب صعوبة تنسيق التنفس مع التغذية.

الجدول 1:

عوامل الخطر لعدوى الفيروس التنفسي الخلوي الشديد

في البلدان الصناعية ، يتم إدخال ما يقرب من 2 ٪ من الأطفال الأصحاء إلى المستشفى بسبب مرض السبيل التنفسي السفلي المرتبط بفيروس RSV كل عام. معدلات أعلى بين هؤلاء الأطفال الذين يعانون من عوامل الخطر المعروفة (الجدول 1). بالإضافة إلى 100000 حالة الاستشفاء السنوية في الولايات المتحدة ، تجاوزت الزيارات الخارجية للمرضى الخارجيين 2 مليون ، مع العديد من الأطفال الذين يحتاجون إلى عدة زيارات خلال عدوى واحدة لقياس مدى شدة المرض وإعادة تقييم الحاجة المحتملة للعلاج في المستشفى لدعم الجهاز التنفسي و / أو حالة الترطيب

في جميع أنحاء العالم ، يقدر أن عبء الأمراض RSV السنوي يشمل 34 مليون طفل دون سن الخامسة الذين يصابون بعدوى الجهاز التنفسي السفلي. من هؤلاء ، يتم إدخال 1 من كل 10 إلى المستشفى بسبب مرض شديد. تقدر منظمة الصحة العالمية أن هناك ما بين 66،000 و 253،000 حالة وفاة مرتبطة بفيروس RSV كل عام. تحدث جميع الوفيات تقريبًا في الدول الفقيرة الموارد حيث تكون الرعاية الداعمة محدودة أو غير متاحة .4-6

علاج العدوى RSV

المعيار الحالي للعلاج من عدوى RSV هو رعاية داعمة وأعراض. فالرضع الصغار يُلزمون باستنشاق الأنف ، لذا فإن إفرازات الأنف بشكل متكرر أمر مهم ، خصوصًا في أوقات التغذية. RSV التهاب القصيبات هو مرض الصفير ، لذلك هناك الإغراء السريري لإدارة العلاجات المعروفة لتخفيف أعراض الربو. ومع ذلك ، فإن الفسيولوجيا المرضية للربو والصفير المصاحب لعدوى RSV مختلفة ، والطب المبني على البراهين لم يثبت بعد أن أي من دروس علاج الربو الشائع الاستخدام تقلل من شدة المرض في RSV أو مدته .7 كما تم العثور على نتائج مخيبة للآمال أثناء الاستخدام الواسع الأدوية المضادة للفيروسات ريبافيرين خلال 1990s. الأدلة الحالية لا تدعم استخدامها الروتيني لأنه لا يقلل من شدة المرض RSV أو مدته. مازالت الأدوية المضادة للفيروسات عالية الفعالية قيد التحقيق على أمل تحديد خيارات علاجية فعالة في المستقبل .8

لا تتوفر بعد لقاحات RSV المعتمدة ، لكن الاكتشافات الحديثة سمحت بتقدم كبير في هذا المجال. الوقاية الفعالة من مرض RSV الشديد باستخدام مناعي Palivizumab فعال لكل السكان الذين تمت دراستهم حتى الآن. وقد أدى تطور توجيهات من الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال حول الأمراض المعدية (AAP COID) على استخدام palivizumab إلى تخفيضات في استخدامه منذ أن تم ترخيصه لأول مرة في عام 1998.9 أحدث بيان إرشادي يحد من إعطاء palivizumab لأولئك الرضع الذين ولدوا في أقل من 29 أسبوعا من عمر الحمل. بالنسبة لأولئك الذين يعانون من مرض رئوي مزمن من الخداج (خلل التنسج القصبي الرئوي) ، أو أمراض القلب الخلقية الهامة الديناميكية الدموية ، يمتد المؤشر إلى 32 أسبوعًا في عمر الحمل. 10 وتؤدي التكلفة العالية والاحتياج للجرعة الشهرية إلى منع استخدامها في ظروف محدودة الموارد وقد حدت من استخدامها في السنوات الأخيرة في الولايات المتحدة.

إن الرضع الأصحاء ، الذين يولدون في سن مبكرة ، ولكن الأصغر من عمر 6 أشهر عندما يتعرضون لموسم RSV لأول مرة ، غالباً ما يصابون بمرض شديد بما يكفي ليتطلبوا دخول المستشفى. في الولايات المتحدة ، يبلغ متوسط ​​معدلات الاستشفاء في سن معينة أعلى المعدلات خلال الأشهر 1 (25.9 لكل 1000) و 2 (14.3 لكل 1000) ، وينخفض ​​بشكل مطرد إلى 3.2 لكل 1000 حسب العمر 1 في السنة. 11 وتيرة المرض الشديد التي تحدث في تعتبر الأشهر الأولى من الحياة قيدًا رئيسيًا عند التفكير في تطوير لقاح الرضع لأن أي إجراء وقائي مصمم لخفض معدلات الاستشفاء سيحتاج إلى تضمين جدول جرعات أثبت فعاليته منذ الولادة. على الصعيد العالمي ، تتراوح معدلات الوقوع السنوية للعدوى الوخيمة للعدوى التنفسية القاصية الحادة في الأطفال دون سن الثانية بين 10 (الولايات المتحدة وهونغ كونغ وجنوب أفريقيا وكينيا وهولندا) و 60 (غواتيمالا) لكل 1000 طفل ، مع العديد من المناطق الجغرافية معدلات الإبلاغ من 25 لكل 1000 طفل أو أعلى (البرازيل وتايلاند والمملكة المتحدة وألمانيا والإكوادور وإسبانيا) .12-14 في كل حالة ، تحدث الغالبية العظمى من المستشفيات بين الرضع الذين تقل أعمارهم عن 6 أشهر.

وقد حددت AAP COID مجموعات الرضع في أعلى المخاطر لتلقي palivizumab الشهري للوقاية RSV. ومن المعروف أن بعض الخدج ، بما في ذلك أولئك الذين ولدوا بين عمر 29 و 32 أسبوعًا للحمل ، لديهم معدلات استشفاء تبلغ 8٪ تقريبًا ، ومع ذلك لا يتم تحديدهم حاليًا كمرشحين للوقاية الوقائية من الباليفيزوماب. وبالمثل ، فإن الأطفال المبتسرين الذين يولدون بين عمر 33 و 35 أسبوعًا في عمر الحمل يتلقون العلاج في المستشفى بشكل أكثر تكرارًا للإصابة بفيروس RSV مقارنةً بالمواليد حديثي الولادة. في الولايات المتحدة ، يتم إدخال ما يقرب من 1 من كل 50 مولودًا حديثًا في المستشفى من أجل المرض المصاحب لـ RSV ، في حين يحصل العديد من المرضى الآخرين على رعاية طبية خارجية .15 بالإضافة إلى مرحلة الطفولة ، تتضمن مجموعات الخطر الأخرى التي تم تحديدها كأولويات لإدارة لقاح RSV عندما تصبح متاحة ، أولئك الذين يعانون من أمراض قلبية رئوية. متلازمة داون والتشوهات الخلقية في مجرى الهواء والحالات العصبية والعضلية والتليف الكيسي واضطرابات المناعة المناعية .16 الأتراب البالغين الذين تم تحديدهم كأولويات المرشحين للقاح RSV ، عندما تكون متاحة ، تشمل النساء الحوامل والأشخاص الأكبر سنا من سن 65 عاما.

تم تصميم أول تجربة (1966-1967) ، برعاية المعاهد الوطنية للصحة ، لاختبار سلامة وفعالية مرشح اللقاح المعتمد على الفورمالين (FI-RSV lot 100) في عمر الأطفال من شهرين إلى 7 سنوات. وقد تم بالفعل استخدام لقاحات FI بنجاح من أجل شلل الأطفال والأنفلونزا ، لذلك بدا إثبات المفهوم لعملية التصنيع قوياً. لسوء الحظ ، أظهر اللقاح FI-RSV الذي تم إجراء فحوصات له ، بدلاً من ذلك ، حدوث مرض مُحسَّن في المجموعة السكانية المدروسة بين أولئك الذين كانوا سلبيين RSV في بداية الدراسة. المصلون اللقاحون المصليون الذين تعرضوا للعدوى بفيروس RSV وأثناء إصابتهم بالعدوى خلال فترة المتابعة في الدراسة ، طوروا عدوى الجهاز التنفسي السفلي الأكثر ارتباطا بـ RSV من تلك الموجودة في المجموعة الضابطة ؛ توفي رضيعان (الجدول 2) .17

الجدول 2:

ملخص نتائج التجربة السريرية المعهودة في المعاهد الوطنية للصحة لعام 1966-1967 لقاح RSV المعتمد على فورمالين المعطل

كان السبب في النتيجة الكارثية لأول تجربة لقاح RSV السريري غير معروف. الاهتمام الشديد بفهم كيفية تفاعل اللقاح المضاد للفيروس FI الكامل مع الجهاز المناعي للرضيع المصلي من أجل تعزيز الإصابة بالأمراض المعززة عند الإصابة بفيروس RSV من النوع البري أدى إلى موجة من الدراسات قبل السريرية باستخدام نماذج حيوانية. أسفرت هذه الدراسات عن عشرات المنشورات التي خضعت لاستعراض النظراء ، وقدمت توضيحات سليمة ، لكن الجهود المبذولة لتطوير لقاح RSV توقفت تمامًا ، ولم تعاود الظهور بعد أكثر من 30 عامًا.

جهود لتطوير الحماية السلبية للمرضى المعرضين لمخاطر عالية

على الرغم من مرور 30 ​​عامًا من الخمول المرتبط بتطوير لقاح RSV ، فقد بدأ التقدم في الوقاية باستخدام الاستراتيجيات السلبية المبنية على الأجسام المضادة في الحصول على قوة الجر في عام 1989. كان RSV-Ig ، وهو منتج مناعي منبثق بشري مكون من تجمعات عالية من الأجسام المضادة لـ RSV ، أول من الخضوع للاختبارات في التجارب السريرية. أظهر RSV-Ig القدرة على منع عدوى RSV عند إعطاؤه كحقن في الوريد الشهرية لأفواج الرضع المعرضة لمخاطر عالية. خلال التجارب السريرية للرضع المصابين بأمراض القلب الخلقية ، لوحظت زيادة معدلات الاستشفاء في متلقي التسريب ، وهي إشارة سلامة مرتبطة بالإعطاء الوريدي لحجم سوائل متواضع للرضع المعروف بأنهم قد تعرضوا لوظائف القلب للخطر. تم ترخيص RSV-Ig من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 1996 لمنع عدوى RSV في الخدج ، ولكن بسبب مخاوف تتعلق بالسلامة ، ولكن لم يوافق على استخدامها في الرضع الذين يعانون من أمراض القلب الخلقية. بعد الترخيص ، كان الاستخدام الحقيقي لـ RSV-Ig محدودًا بتكلفته ومتطلبه في الوصول الوريدي شهريًا لتسريب 4 ساعات. وخلال هذا الوقت ، كان الجسم المضاد وحيد النسيلة المضاد لـ RSV ، palivizumab ، يخضع للمرحلة الأولى من التجارب السريرية الأولى والثانية. وبحلول عام 1996 ، كانت بيانات التجارب في مرحلة مبكرة مشجعة بدرجة كافية لبدء تجربة فعالية كبيرة في المرحلة الثالثة. تم العثور على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لتكون آمنة وفعالة في منع العدوى RSV شديدة بين الخدج مع أو بدون خلل التنسج القصبي الرئوي ومرخصة لهذا المؤشر في عام 1998. بعد ذلك ، تم تقييم palivizumab عند الرضع الذين يعانون من أمراض القلب الخلقية. أجريت هذه المرحلة الثالثة من التجربة على مدى 4 سنوات ، مما يدل في نهاية المطاف على سلامة وفعالية palivizumab في هذه المجموعة عالية المخاطر كذلك. تم إرفاق ملحق الترخيص البيولوجي (BLA) مع إدارة الأغذية والعقاقير وتمت الموافقة على إشارة موسعة للاستخدام بين الرضع المصابين بأمراض القلب الخلقية في عام 2003. مثل RSV-Ig ، يتطلب palivizumab الجرعات الشهرية للحفاظ على تركيزات واقية من الأجسام المضادة المضادة لل RSV تعميم. المزايا الأساسية لل palivizumab على RSV-Ig هي سهولة في الإدارة (الحقن العضلي الشهرية بدلا من الحقن في الوريد) ، وسلامة ملفه الشخصي بين جميع السكان درس. ويرد في الشكل 1 موجز للجدول الزمني لتطويره في سياق استراتيجيات الوقاية الأخرى الناشئة.

شكل 1.

التسلسل الزمني للوقاية من الفيروس المخلوي التنفسي.

يقلل Palivizumab عدوى RSV الوخيمة بين الرضع الذين لديهم مخاطر عالية بنسبة 55٪ تقريبًا ، على الرغم من أن الفعالية في بعض المجموعات عالية الخطورة (مثل تلك التي تعاني من خلل التنسج القصبي الرئوي) معروفة بأنها أعلى بشكل ملحوظ. أدت الجهود المبذولة لتحسين الفعالية الوقائية لل Palivizumab إلى تطوير واختبار منتج مماثل ذو صلة أعلى للارتباط بالفيروس. خضع هذا الأضداد وحيدة النسيلة ، motavizumab ، لتقييم المرحلة الثالثة على نطاق واسع بين عامي 2002 و 2006 بين نفس المجموعات عالية المخاطر التي تم تقييمها خلال تجارب palivizumab السابقة. في نهاية المطاف ، ثبت أن الدوافع غير أدميني لل Palivizumab في منع دخول المستشفى RSV ، ولكن كان مرتبطا مع معدل أعلى من التفاعلات الجلدية في موقع الحقن المحلي. 18 أسفرت مراجعة FDA في عام 2010 عن رفض BLA ، ولم يتم ترخيص استخدام motavizumab للاستخدام. على هذا النحو ، ظلت palivizumab معيار الرعاية في الوقاية من عدوى RSV شديدة بين الرضع الذين يتعرضون لخطر كبير لمدة 20 عاما.

على الرغم من نجاحه ، فمن غير المرجح أن palivizumab سيبقى معيار الرعاية للوقاية من عدوى RSV لفترة أطول من ذلك بكثير. دخلت الاستراتيجيات الجديدة المصممة لزيادة تبسيط العلاج الوقائي السلبي في التجارب السريرية البشرية في عام 2013. التقدم سريع ، والنتائج الأولية مشجعة. ويعرض لاحقاً الأساس المنطقي لهذه الاستراتيجية ، والاكتشاف العلمي الأساسي الذي يجعلها جذابة للغاية ، وملخصًا للتقدم الذي تم إحرازه حتى الآن ، والتنبؤ المستقبلي.

التطعيم النشط للوقاية من العدوى RSV

إن الرغبة في تطوير لقاح فعال للوقاية من مرض RSV تنبع من قدرتها النظرية على توفير الحماية ضد العدوى التي تدوم أطول من الثلاثين يومًا أو تلك التي تقدمها إدارة palivizumab. إن التحديات الرئيسية التي تواجه التنمية ، بما يتجاوز المراقبة المبكرة للمرض المعزز باللقاحات ، والتي شوهدت أثناء تجربة اللقاحات FI في الستينات ، تستحق الاهتمام.

أولاً ، إن الاستجابة المناعية للرضيع خلال العدوى الأولية للمرض RSV لا توفر المناعة من الإصابة مرة أخرى ، على الرغم من أن كل إصابة لاحقة تكون عادة أقل حدة. تتمثل المعضلة التي يواجهها علماء اللقاحات في تطوير لقاح يوفر حماية أفضل من العدوى الطبيعية.

التحدي الرئيسي الثاني الذي يستحق الذكر هو أن أعلى معدلات الإصابة بفيروس RSV الشديد تحدث بين الولادة والسن 3 أشهر. إن القدرة على تطوير لقاح يحفز استجابة مناعية أكثر وقائية من العدوى الطبيعية ، وتقديم العدد اللازم من الجرعات لتوفير تلك الاستجابة قبل أن تبدأ فترة الخطر (عند الولادة) غير واقعي. وقد أدى الحل المقترح لهذه المعضلة إلى برامج بحثية نشطة تهدف إلى تعزيز مناعة الأمهات أثناء الحمل. سيتم إعطاء الأطفال الرضع المولودين عند أو على المدى القريب ، بشكل عابر ، مع الأجسام المضادة التي تولدها الأم بعد جرعة اللقاح التي تعطى أثناء الحمل. إذا تم توليد تحييد الجسم المضاد ونقله إلى الرضيع قبل الولادة ، يمكن أن يوفر حماية عابرة من RSV عند الوليد. خلال هذه الفترة من الحماية السلبية ، يمكن البدء بالتطعيم الفعال. يمكن ، من الناحية النظرية ، حماية الجسر التي توفرها المستويات المعززة من الأجسام المضادة للأمهات ، توفير الوقت الكافي لتقديم سلسلة لقاح RSV نشطة إلى الرضيع خلال فترة الحماية السلبية.

التطعيم الناشط الناجح ، إما من خلال تعزيز المناعة الأمومية الحالية ، من خلال تحصين الرضيع ، أو عن طريق القيام على حد سواء بالتسلسل يتطلب استخدام مستضدات التحصين المقدمة في السياق الصحيح للحث على استجابة الأجسام المضادة المعادلة. كما يسمح التطعيم النشط للرضيع بمشاركة الاستجابة المناعية الخلوية ، وهو حدث يفتقر إلى المناعي الوقائي المناعي السلبي ونُهج تلقيح الأمهات. على الرغم من أنه لم يتم التعرف على بديل حقيقي لمناعة RSV ، فقد أثبتت الدراسات التي أجريت مع palivizumab أن مفهوم وجود الجسم المضاد (أي مضاد الانصهار RSV [F] بروتين أحادي النسيلة) عند التركيزات الصحيحة يمكن أن يكون كافياً لمنع العدوى. عندما تتعرض. وبالتالي ، فإن تحديد تركيز الأجسام المضادة RSV المحفز بواسطة اللقاح والمحقَّق باللقاحات المرشحة هو أحد قياسات النتائج الضرورية اللازمة خلال تجارب التمنيع النشطة.

في عام 2013 ، نجح الكيميائيون في البروتين في تنقية وبرمجة بروتين RSV-F الذي كشف عن اكتشاف أثبت أنه حاسم في نقل علم لقاح RSV إلى الأمام. عندما يربط الفيروس ويدمجه مع الخلية المستهدفة ، يخضع البروتين RSV-F لتغيير جذري في التكوين. تحتوي بروتينات ما قبل الانصهار (ما قبل F) وما بعد الاندماج (post-F) على محددات مستضدية مختلفة ومتميزة. يتم إنتاج الأجسام المضادة لتحييد RSV إلى حد كبير ضد التشوه السابق للاندماج ، في حين أن البروتين F بعد الانصهار يفتقر إلى القمم السطحية اللازمة لتحفيز استجابة قوية ضد الأجسام المضادة المعادلة. من المقبول الآن على نطاق واسع أن اللقاحات التحقيقية RSV القائمة على بروتين الاندماج تكون أكثر نجاحًا إذا تم استخدام التشوه السابق للاندماج كمستضد للقاح. أظهرت الدراسات قبل السريرية التي أجريت باستخدام المصل التي تم جمعها من الأرانب المحصنة أن المصل يمتص مع ما قبل F ، ولكن ليس البروتين بعد F استنزفت تقريبا كل الأجسام المضادة تحييد RSV من العينة.

ويجري حاليا تقييم التطعيم الأمومي في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. تتم ملاحظة الرضع الذين يولدون لأمهات يتم تطعيمهم بلقاح RSV-F التجريبي أو الغفل التجريبي من الولادة لتتبع توقيت وشدة الإصابات RSV التي تحدث. إذا تبين أن تحصين الأمهات فعال في الحد من حالات دخول المستشفى ذات الصلة بعدوى RSV ، فإنه لديه القدرة على تغيير وبائيات عدوى RSV الرضع كما نعرفها.

إن اللقاحات القائمة على RSV-F ليست الوعد الوحيد لتحقيق برامج التمنيع النشطة. ولا تزال عدة لقاحات حيّة موهنة تحت الدراسة البشرية للمرحلة الأولى. لقاحات ناقلات الجينات التي تستخدم ال adيروس الغدني واللقاح المعدّل توجد متجهات أنقرة في المرحلتين الأولى والثانية ، وقد يظهر قريباً اللقاحات القائمة على الحمض النووي (كل من RNA و DNA) من تطور ما قبل السريري إلى المرحلة الأولى. 19 التجارب السريرية قبل السريرية والبشرية كل من هذه الطرق ، ومرحلة تطورها متاحة 20

استراتيجيات الحماية السلبية الناشئة للوقاية من RSV

المعيار الحالي للرعاية لمنع RSV هو حقن شهرية من palivizumab تدار خلال موسم RSV. ويجري حاليا تطبيق مفهوم الحماية السلبية العابرة المقدمة من خلال التطعيم الأمومي النشط. من المتوقع أن يكون للأجسام المضادة المضادّة للفيروس RSV المُستمَد من الأمهات ، فترة نصف عمر مصلية مماثلة بالمقارنة مع غيرها من IgGs. تظهر قياسات المصل من الأجسام المضادة IgG ، سواء كانت مشتقة من الأم أو حقنها (كما في شكل palivizumab) أن نصف عمر IgG subclass 1 ، الفئة الفرعية الأكثر كفاءة عند عبور المشيمة ، عادة ما يكون من 21 إلى 29 يومًا. وبما أن عتبة تركيز الجسم المضاد التي تمنح الحماية ضد فيروس RSV غير معروفة ، فإن التقديرات الدقيقة لمدة الحماية عند الرضع المولودين لأمهات يتم تطعيمهم لم تتح لهم بعد.

والآن أصبحت استراتيجيات الحماية السلبية الناشئة تتعدى نطاق تحصين الأمهات. تم تطوير جسم مضاد جديد وحيدة النسيلة تم تطويره ضد التهيئة السابقة للاندماج في RSV-F مع القدرة المحايدة التي تفوق قدرة palivizumab من خلال عدة أضعاف وتعهد بتوفير حماية محسنة. وهناك ميزة ثانية للجسم المضاد وحيد النسيلة الجديد في مجال الأبحاث ، مما يوفر إمكانية تغيير المشهد بشكل جذري لكيفية استخدام العلاج الوقائي المناعي للحيلولة دون الإصابة بفيروس RSV. هنا ، تضمن التغيير البيوكيميائي الذي تم إجراؤه لجزيء الجسم المضاد ثلاث بدائل من الأحماض الأمينية في جزء Fc من البروتين .1.1 إن الجزء Fc من IgG محفوظ إلى حد كبير ، على عكس ربط مولد الضد ، شظايا Fab فريدة من الجسم المضاد. عندما يتم تعديل جزء Fc عن طريق تغيير methionine إلى tyrosine في الموضع 252 ، serine إلى threonine في الموضع 254 ، و threonine إلى حمض glutamic في الموضع 256 (ما يسمى بتعديل YTE باستخدام اختصارات الحرف الواحد للأمين الجديد الأحماض tyrosine [Y] ، threonine [T] وحمض glutamic [E]) ، يمتد عمر النصف من الجسم المضاد من 21 إلى 29 يومًا بشكل نموذجي إلى 87 إلى 117 يومًا مثيرًا للإعجاب. تجرى تجارب المرحلة الثانية لتحديد ما إذا كان يمكن تأكيد الحرائك الدوائية المتوقعة عند الرضع والبدء في تقييم نجاعتها. إن الأجسام المضادة أحادية النسيلة الفعالة عالية الفعالية والتي تم تطويرها ضد شكل ما قبل الاندماج لبروتين RSV-F مع عمر نصف يتجاوز IgGs (بما في ذلك palivizumab) بمقدار 3 إلى 6 أضعاف تقدم الإمكانية النظرية لاستخدام جرعة واحدة في بداية موسم RSV 5 أشهر نموذجي. إذا أمكن إظهار هذه الإمكانية في تجربة سريرية على نطاق واسع من المرحلة الثالثة والتكلفة النهائية تتماشى مع أسعار اللقاحات النموذجية ، فقد يتصور المرء إعطاء جرعة واحدة لجميع الرضع (المدى أو الخدج ، مع أو بدون عوامل الخطر) كما هي دخول أول موسم RSV. إن نجاح برنامج الوقاية من فيروس RSV يمكن أن يؤثر على المراضة والوفيات المرتبطة بالأمراض في جميع أنحاء العالم.

إذا أثبتت هذه الاستراتيجية نجاحها ، فقد يعتبر المرء أن تمنيع الأمهات ومنصات التطعيم RSV النشطة لاستخدامها في مرحلة الطفولة ستصبح جهودًا ذات أولوية أقل. ومع ذلك ، حتى إذا نجحت الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضاد وحيد النسيلة الممتدة نصف العمر في خفض عبء الصحة العامة المثير للإعجاب لمرض RSV الرضيع ، فإن برامج التطعيم النشطة ستحتاج إلى مواصلة المجموعات الأخرى عالية المخاطر. الأطفال الأكبر سنا المصابين بأمراض الرئة الكامنة ، والأمراض العصبية والعضلية ، ومتلازمة داون ، والبالغين الذين يبلغون من العمر 65 عاماً فما فوق ، سيحصلون جميعاً على فوائد من برنامج لقاح RSV نشط. الحد من المراضة RSV في هذه المجموعات من المرضى هو هدف جدير بالثناء. وعلاوة على ذلك ، من غير المرجح أن تكون استراتيجية الوقاية الوحيدة فعالة بالنسبة لجميع الذين يمكنهم الاستفادة منها. ومن المنعش لرؤية مجموعة متنوعة من أنواع اللقاح وأنظمة التسليم حاليا قيد التقييم. وبالنظر إلى الاكتشاف الأخير لمطابقة بروتين RSV-F المختلفة ، فإن أنظمة توصيل المستضدات للقاحات الناشئة ، مثل التكنولوجيا المعتمدة على ناقلات الأمراض والقاحات القائمة على الحمض النووي ، والخدعة البيوكيميائية المبينة على إطالة العمر النصفي لمصل الأضداد وحيدة النسيلة ، الحقل سيستمر علم لقاح RSV في جذب جميع أصحاب المصلحة لسنوات عديدة قادمة.

  • كريلوف ل. أمراض الجهاز التنفسي المخلوي التنفسي: تحديث بشأن العلاج والوقاية.الخبير Rev Anti Infect Ther. 2011 (9)؛ (1): 27-32. دوي :. دوى: 10.1586 / eri.10.140
  • Shay DK، Holman RC، Newman RD، et al. الاستشفاء المرتبط بالتهاب القصيبات بين الأطفال الأمريكيين ، 1980-1996.JAMA. 1999؛ 282: 1440-1446. دوى: 10.1001 / jama.282.15.1440
  • Stockman LJ، Curns AT، Anderson LJ، Fischer-Langley G. Respiratory syncytial virus-linkeditive hospitalimations between infants and young children in the United States، 1997–2006.Pediatr تصيب ديس J. 2012؛ 31: 5-9. دوي :. دوى: 10.1097 / INF.0b013e31822e68e6
  • Nair H، Nokes DJ، Gessner BD، et al. العبء العالمي للعداوى التنفسية السفلية الحادة الناجمة عن الفيروس المخلوي التنفسي عند الأطفال الصغار: مراجعة منهجية وتحليل تلوي.مشرط. عام 2010؛ 375: 1545-1555. دوي :. دوى: 10.1016 / S0140-6736 (10) 60206-1
  • Madhi SA، Kuwanda L، Cutland C، Klugman KP. الدراسة الفوجية لمدة خمس سنوات من المستشفى لالفيروس التنفسي المخلوي المرتبطة عدوى الجهاز التنفسي السفلي في الأطفال الأفارقة.J Clin Virol. 2006؛ 36: 215-221. دوي :. دوى: 10.1016 / j.jcv.2006.03.010
  • Modjarrad K، Giersing B، Kaslow DC، Smith PG، Moorthy VSthe WHO RSV Vaccine Consultation Expert Group. مشاورة منظمة الصحة العالمية حول تقرير تطوير لقاح الفيروس التنفسي المخلوي التنفسي من اجتماع لمنظمة الصحة العالمية يومي 23 و 24 مارس 2015.لقاح. 2016؛ 34: 190-197. دوي :. دوى: 10.1016 / j.vaccine.2015.05.093
  • Blanken MO، Rovers MM، Molenaar JM، et al. الفيروس المخلوي التنفسي وأزيز متكرر عند الرضع الخدج الأصحاء.إن إنجل جا ميد. 2013؛ 368: 1791-1799. دوي :. دوى: 10.1056 / NEJMoa1211917
  • Murray J، Saxena S، Sharland M. الوقاية من مرض الفيروس التنفسي المخلوي الحاد: التحصين السلبي والفعال والأدوية المضادة للفيروسات الجديدة.قوس ديس الطفل. 2014؛ 99: 469-473. دوي :. دوى: 10.1136 / archdischild-2013-303764
  • مجموعة دراسة IMPact-RSV. يقلل Palivizumab ، وهو جسم مضاد حيوي وحيد النسيلة لفيروس تنفسي مؤنس ، من دخول المستشفى من عدوى الفيروس التنفسي المخلوي عند الرضع المعرضين لخطر كبير.طب الأطفال. 1998؛ 102: 531-537. دوي :. دوى: 10.1542 / peds.102.3.531
  • Brady MT، Byington CL، Davies HD، American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases؛ الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال المبادئ التوجيهية التهاب القصيبات. وآخرون. . إرشادات محدثة للوقاية من palivizumab بين الرضع والأطفال الصغار في خطر متزايد للعلاج في المستشفيات من عدوى الفيروس التنفسي المخلوي التنفسي.طب الأطفال. 2014، 134: 415-420. دوي :. دوى: 10.1542 / peds.2014-1665
  • Hall CB، Weinberg GA، Iwane MK، et al. عبء عدوى الفيروس التنفسي المخلوي عند الأطفال الصغار.إن إنجل جا ميد. 2009؛ 360: 588-598. دوي :. دوى: 10.1056 / NEJMoa0804877
  • Vicente D، Montes M، Cilla G، Perez-Yarza EG، Perez-Trallero E. Hospitalization for respiratory syncytial virus in the childreniatric population in Spain.Epidemiol تصيب. 2003؛ 131: 867-872. دوى: 10.1017 / S0950268803008926
  • Weigl JA، Puppe W، Schmitt HJ. حدوث المستشفيات التنفسية الفيروسية التنفسية في ألمانيا.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001؛ 20: 452-459. دوي :. دوى: 10.1007 / s100960100527
  • Jonnalagadda S، Rodríguez O، Estrella B، Sabin LL، Sempértegui F، Hamer DH. مسببات الالتهاب الرئوي الوخيم في الأطفال الإكوادوريين.بلوس واحد. 2017، 12: e0171687. دوي :. دوى: 10.1371 / journal.pone.0171687
  • Paramore LC، Mahadevia PJ، Piedra PA. العيادات الخارجية RSV التهابات الجهاز التنفسي السفلي بين الرضع عالية المخاطر وغيرها من السكان الأطفال.Pediatr Pulmonol. 2010؛ 45: 578-584. دوى: 10.1002 / ppul.21224.
  • Anderson LJ، Dormitzer PR، Nokes DJ et et. الأولويات الإستراتيجية لتطوير لقاح الفيروس المخلوي التنفسي (RSV).لقاح. 2013؛ 18 (ملحق): B209-B215. دوي :. دوى: 10.1016 / j.vaccine.2012.11.106
  • Kim HW، Canchola JG، Brandt CD، et al. أمراض الجهاز التنفسي المخلوي التنفسي عند الرضع على الرغم من إعطاء اللقاح المضاد للمستضد السابق.أنا J Epidemiol. 1969؛ 89: 422-434. دوي :. دوى: 10.1093 / oxfordjournals.aje.a120955
  • Carbonell-Estrany X، Simões EAF، Dagan R، et al. Motavizumab للوقاية من فيروس الجهاز التنفسي المخلوي عند الأطفال المعرضين لخطر كبير: تجربة noninferiority.طب الأطفال. عام 2010؛ 125: E35-E51. دوي :. دوى: 10.1542 / peds.2008-1036
  • Capone S، D’Alise AM، Ammendola V، et al. تطوير فيروسات الغدد الشمبانزي adenoviruses كنواقل للقاح: التحديات والنجاحات الناشئة عن التجارب السريرية.خبير مراجعة اللقاحات. 2013؛ 12: 379-393. دوي :. دوى: 10.1586 / erv.13.15
  • مكتبة مصادر اللقاحات. لقاح RSV و mAb snapshot. https://vaccineresources.org/details.php؟i=1562. تم الوصول إليها في 26 أغسطس 2018.
  • Zhu Q، McLellan JS، Kallewaard NL، et al. هو عبارة عن جسم مضاد قوي ممتد لفترة نصف عمرية كبديل محتمل لقاح RSV لجميع الرضع.Sci Transl Med. 2017 (9)؛ (388): eaaj1928. دوي :. دوى: 10.1126 / scitranslmed.aaj1928

الجدول 1

عوامل الخطر لعدوى الفيروس التنفسي الخلوي الشديد

سن مبكرة في بداية موسم الفيروس المخلوي التنفسي  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT؛ & لتر وقائمة البند وGT.

بكور  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT؛ & لتر وقائمة البند وGT.

مرض الرئة المزمن الخداج  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT؛ & لتر وقائمة البند وGT.

أمراض القلب الخلقية الهامة ديناميكية الدم  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT؛ & لتر وقائمة البند وGT.

انخفاض الوزن عند الولادة  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT؛ & لتر وقائمة البند وGT.

تعدد المواليد  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT؛ & لتر وقائمة البند وGT.

تشوهات تشريحية في الشعب الهوائية  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT؛ & لتر وقائمة البند وGT.

متلازمة داون  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT؛ & لتر وقائمة البند وGT.

الاضطرابات العصبية العضلية  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT؛ & لتر وقائمة البند وGT.

الظروف التنافسية للمناعة  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT؛ & لتر وقائمة البند وGT.

أقدم من 65 سنة  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT؛ & لتر وقائمة البند وGT.

انخفاض التعرجات الأجسام المضادة في مصل الدم  العلامة & lt؛ / قائمة البند وGT.

الجدول 2

ملخص نتائج التجربة السريرية المعهودة في المعاهد الوطنية للصحة لعام 1966-1967 لقاح RSV المعتمد على فورمالين المعطل

FI-RSV lot 100 (
عدوى RSV 20 (65 ٪)
المستشفى 16 (80 ٪) ؛ وفاة اثنين
مراقبة (
عدوى RSV 21 (53 ٪)
المستشفى 15٪)